2025年8月6日，中国人民解放军总医院泌尿外科学部第三医学中心张旭院士课题组在Developmental Cell（影响因子：87）上发表了一项重要研究，题为“细胞外基质重塑能力揭示了伴有肿瘤血栓的肾细胞癌特定亚型的治疗脆弱性”。该研究首次通过多维技术解析展现了肾细胞癌伴肿瘤血栓（RCC-TT）的亚型特征和治疗弱点，为攻克肾癌耐药性问题开辟了全新方向。该研究使用的空间转录组Visium HD测序技术由北京百奥益康提供。

在本研究的摘要中提到，肾细胞癌伴肿瘤血栓（RCC-TT）的术前分期降低使血栓切除术成为可能。然而，治疗耐药现象普遍存在，其中肿瘤微环境（TME）可能起着重要作用。我们对164例RCC-TT患者的多中心、多组学数据进行了测序、整合和综合分析，确定了两种临床相关的RCC-TT亚型。我们发现，预后不良的亚型（TT1）表现出上皮LOX表达驱动的细胞外基质（ECM）重塑增强。空间转录组学（ST）显示，在TT1肿瘤中，GPNMB+巨噬细胞、THBS2+成纤维细胞和LOX+肿瘤细胞在肿瘤巢周围共定位，从而增强了肿瘤免疫屏障（TIBs）。我们的广泛验证表明，LOX抑制在破坏TIB、增强RCC对免疫疗法敏感性方面具有潜力，这为我们提供了深入了解RCC-TT的生物学基础和预后评估的机会，同时证明了ECM重塑的可靶向脆弱性。

在主要研究结果中，通过对20对原发肿瘤（PT）与肿瘤血栓（TT）的bulk RNA-seq数据进行分析，我们首次将RCC-TT分为TT1和TT2两种亚型。其中，TT1亚型特点为恶性程度高、预后差，患者生存期显著缩短，出现坏死和肉瘤样分化的风险增加；而TT2亚型则恶性程度低且代谢活跃（如脂肪酸代谢旺盛），预后较好。这种分型在独立队列（如PLAGH队列及西方人群队列）及原发性透明细胞肾癌（ccRCC）队列（TCGA、CPTAC）中均得到了验证，显示其广泛适用性。

在转录层面上，我们创建了一个单细胞RNA-seq（scRNA-seq）数据集，涵盖来自PUTH队列的TT1（n=4）和TT2（n=5） RCC-TT样本、匹配的PTs（各n=4）以及3个邻近正常组织（ANTs）。共鉴定出13种主要细胞类型，与TT2相比，TT1组的成纤维细胞富集，而内皮细胞比例较低，这与TT1肿瘤的促结缔组织增生性质相符。对上皮细胞的分析显示，肿瘤细胞在TT1亚型中高表达LOX（赖氨酰氧化酶），这一基因通过促进胶原交联和ECM成熟直接驱动了ECM重塑。LOX的过表达显著与患者的不良预后相关。

通过对TT1肿瘤中LOX的过度表达进行细致分析，我们发现成纤维细胞的细胞类型差异表明THBS2+成纤维细胞在TT1 RCC-TT和TT1-like原发肿瘤中富集，并表达免疫抑制标记FAP，这一丰度可能与不良临床预后相关。我们还检测到TT1相关巨噬细胞中的M2极化增强，推测与GPNMB+M2样细胞群体的扩增有关。此类肿瘤相关巨噬细胞亚群的丰度升高可能与生存概率降低相关，尽管存在M2极化。我们的研究还发现，这些细胞在细胞通讯中的相互作用强度更高，TT1与THBS2+成纤维细胞、GPNMB+巨噬细胞和LOX+肿瘤细胞之间可能存在正反馈机制，从而增强TT1 RCC-TTs中的ECM重塑，维持免疫抑制。

本研究还涉及肌纤维化THBS2+成纤维细胞和促纤维化GPNMB+巨噬细胞的鉴定，进一步表明肿瘤边缘富集与肾细胞癌相关的细胞和表达IL1B的巨噬细胞，为以后的研究提供了方向。在接下来的空间转录组测序中，我们观察到LOX+肿瘤细胞、THBS2+CAFs和GPNMB+TAM的共定位现象，这些近年来的报告显示这些细胞在肿瘤免疫屏障形成中具有重要角色。

综上所述，本研究对RCC-TT进行了全面的多组学分析，揭示了两个特征明显的TT亚群，分别展现独特的临床、基因组和转录组特征。结果表明ECM重塑和快速增殖在某一RCC-TT亚群中增强，导致其侵袭性表型和不良预后。通过单细胞转录组和空间转录组的深入分析，我们确立了支持这种RCC-TT表型的细胞群及其复杂空间环境。这项研究不仅丰富了对肾细胞癌的理解，同时也为相关品牌，如尊龙凯时(中国区)人生就是搏，在这一领域的深入实践提供了科学依据。